Actualité

Recrutement sur bourse de thèse Neurosciences

  • Recherche,
  • Laboratoire Sciences de la vie et de la santé,
PhD project in Team 4 for 2014-2017
PhD project in Team 4 for 2014-2017
Date(s)

du 16 avril 2014 au 20 mai 2014

Traitement de l’Etat de stress post-Traumatique par STIMulation Magnétique Transcrânienne Répétée (TET-STIM)

 Ì Sujet proposé : Traitement de l’Etat de stress post-Traumatique par STIMulation Magnétique Transcrânienne Répétée (TET-STIM)

 

Les hypothèses et questions posées

L’état de stress post-traumatique (Post-traumatic Stress Disorder : PTSD) est une pathologie psychiatrique fréquente (8-12%), qui en l’absence d’une prise en charge adaptée évolue vers des formes handicapantes et se compliquer de troubles comorbides (dépression, addiction). Cette pathologie pose un véritable problème de santé public qui engendre un coût socio-économique important nécessitant la mise en place des techniques thérapeutiques innovantes et efficaces.

Les bases neuroanatomiques du PTSD chronique sont bien définies impliquant une hyperactivation limbique (amygdale) associée à un déficit d'activation du cortex préfrontal dorso-latéral (dlPFC), incluant le cortex cingulaire antérieur (CCA). Sur le plan fonctionnel, l’activité métabolique du circuit PFC-amygdale serait significativement altérée, avec augmentation de l’activation de l’amygdale et diminution d’activation du cortex préfrontal. L’hypersensibilité de l’amygdale et l’hyposensibilité du PFC entraînent des déficits dans l’extinction du conditionnement de peur, dans la régulation des émotions, ainsi que des troubles attentionnels et contextuels de l’information. Les sujets souffrant de PTSD ont une plus forte activité du réseau ventral, et l’hypersensibilité de l’activité ventro-limbique serait couplée avec une altération des fonctions dorsales attentionnelles.

 

Les stratégies thérapeutiques comportent des chimiothérapies à l’aide des antidépresseurs, des thérapies cognitives et comportementales, basées sur des procédures d'exposition et de gestion de l'anxiété. La rTMS (repetitive TrancCranial Magnetic Stimulation) est une technique utilisée dans le traitement de la dépression majeure et qui permet de moduler l’activité électrique de zones précises du cerveau, de façon répétée. En fonction de la fréquence de stimulation, cette modulation peut être excitatrice ou inhibitrice. Il existe peu de données sur l’utilisation de la rTMS dans le PTSD, d’où la nécessité de développer des études sur l’utilité de la rTMS dans le PTSD permettant de mieux préciser la place de cette technique dans l’arsenal thérapeutique pour la prise en charge de cette pathologie. Une lecture récente de la littérature nous a orientés vers la modulation de l’activité cérébrale du dlPFC droit avec une haute fréquence et une évaluation des effets thérapeutiques à 1 mois et à 3 mois du début des séances de rTMS.

 

Notre projet est translationnel.

 

Il va comporter un volet clinique permettant d’explorer l’effet thérapeutique de la modulation cérébrale par rTMS à haute fréquence (10 Hz), en regard du dlPFC droit chez 60 patients répartis en 3 groupes par tirage au sort : 1/ rTMS avec exposition à un récit personnel traumatique, 2/ rTMS sans exposition à un récit personnel traumatique, 3/ « rTMS inactive avec exposition simultanée à un récit personnel traumatique. Notre étude va inclure 60 patients répartis en 3 groupes par tirage au sort :

•     Traitement 1 « rTMS avec exposition à un récit personnel traumatique ».

•     Traitement 2 « rTMS sans exposition à un récit personnel traumatique ».

•     Traitement 3 « rTMS inactive avec exposition simultanée à un récit personnel traumatique ».

Notre hypothèse clinique est la supériorité du traitement 1 par rapport aux traitements 2 et 3.

 

Toutefois, cette étude clinique ne permet pas d’étudier les mécanismes qui sous-tendent l’action de ces stimulations. C’est la raison pour laquelle ce projet comporte un volet préclinique pour évaluer en parallèle les effets d’une stimulation par rTMS du cortex frontal de souris préalablement exposées à un stimulus traumatique, à savoir l’exposition brève à un rat. Nous avons en effet montré au laboratoire que cette procédure induit chez la souris des modifications comportementales et cérébrales identiques à celles que l’on trouve chez l’Homme souffrant de PTSD. Nous étudierons chez ces animaux les altérations cérébrales associées à ces stimulations, en particulier des modifications métaboliques grâce à la technique du microPET. En outre étant donné que les traitements antidépresseurs, qui sont également efficaces dans cette pathologie, induisent une augmentation de la neurogenèse hippocampique, nous étudierons ce phénomène afin de comparer les mécanismes biologiques sous-tendant l’action des antidépresseurs avec ceux sous-tendant les effets de la rTMS.

Notre hypothèse préclinique est de confirmer l’action modulatrice de la rTMS sur les 3 régions d’intérêt (cortex frontal, hippocampe et amygdale) avec une modification des activations et déactivations et du transcriptome.

 

Les grandes étapes de la thèse et démarche

1.   La partie préclinique va étudier les modifications métaboliques cérébrales par étude du métabolisme cérébral régional dans 3 régions d’intérêt, par Tomoscintigraphie par émission de positons (18FDG PET), et étude de l’expression RNA tissulaires. Cette partie préclinique comporte la validation chez des souris non traumatisées de l’effet physiologique de la rTMS à court et long terme, et d’étude chez des souris traumatisées de l’effet thérapeutique de la rTMS à court et long terme : réglementaire (en cours de validation en 2014), mise place de l’étude (fin 2014), expérimentation (octobre 2014 – mai 2015), analyse des données issues de la 18FDG PET, analysedu transcriptome des 3 régions d’intérêt (microdissection du cortex frontal, hippocampe et amygdale ; étude de l’expression des ARNm), valorisation. 

2.   La partie clinique va étudier l’efficacité de la rTMS dans le traitement du PTSD chronique. Différentes étapes : réglementaire (validation en 2014), promotion hospitalière (début 2015), mise place de l’étude (mai 2015), recrutement (mai 2015 - mai 2016), analyse, valorisation.

 

Approches méthodologiques et techniques envisagées

Cette étude propose une approche translationnelle avec étude du même trouble (PTSD) en clinique humaine (essai clinique d’étude de l’efficacité d’une intervention thérapeutique par rTMS) et à l’aide d’un modèle préclinique autorisant l’accès aux tissus nerveux (18FDG PET, transcriptome).

1.     Modèle animal du PTSD : Notre équipe a une expertise reconnue dans les modèles animaux et dispose d’un modèle murin de la dépression et de l’état de stress post-traumatique.

2.     Etude du transcriptome : Etude de l’expression de l'ensemble des ARN (messagers, ribosomiques, de transfert et autres espèces d'ARN) issus de la transcription du génome, pour comparer les transcriptomes entre différentes conditions expérimentales. La caractérisation et la quantification du transcriptome sera faite dans le cortex frontal, l’hippocampe et l’amygdale. Cette partie du travail sera réalisée en collaboration avec l’équipe CNRS (Ibrahim El-Chérif), CRN2M UMR 7286, Marseille.

3.     Tomoscintigraphie par émission de positons (18FDG PET) : Cette technique permet une bonne résolution spatiale et une bonne discrimination des activations et déactivations après une intervention. Cette partie du travail sera réalisée en collaboration avec l’équipe 3 ‘Imagerie Moléculaire du Cerveau’ (Chalon Sylvie), Inserm U930, Tours.

4.     La rTMS (Stimulation Magnétique Transcrânienne répétée) : Notre équipe a acquis un équipement permettant la stimulation magnétique répétitive transcrânienne et fonctionnelle. Nous disposons avec l’appareil d’une bobine double à refroidissement actif pour les applications cliniques humaines, et d’une bobine double à refroidissement actif pour des stimulations sur l’animal (rongeur).

 

Compétences scientifiques et techniques requises

Notre équipe comporte les compétences requises pour la direction de ce travail qui sera codirigé par un psychiatre pour la direction du volet clinique et un neurobiologiste par la direction du volet préclinique. Nous disposons dans le laboratoire de certaines des techniques requises (Modèle animal du PTSD, rTMS), et des collaborations requises pour les autres techniques (18FDG PET, transcriptome). 


Contacts et candidatures:  envoyez un mail à Wissam El Hage  (wissam.elhage@univ-tours.fr) avec copie à  Catherine Belzung (catherine.belzung@univ-tours.fr) avant le 20 Mai